IntroductionTressee Aluminium Chaise Pas Soleil Transat Longue Bain Resine Cher wPNknX80O

L’appareil génital se met en place lors du développement embryonnaire. Ce phénomène est sous le contrôle de plusieurs gènes et hormones, en relation avec les chromosomes sexuels présents. Le début de ce développement est commun chez l’homme et la femme. Les étapes suivantes permettent d’aboutir à un appareil génital définitif masculin ou féminin.

Bases génétiques de la détermination du sexe

Premières hypothèses

Figure 1 : Caryotype d’un homme et d’une femme

Les cellules du corps humain contiennent, dans leur noyau, 23 paires de chromosomes, portant les gènes. Ce bagage génétique provient de la mère (23 chromosomes) et du père (23 chromosomes). La 23^e paire est différente selon le sexe : les femmes héritent d’un chromosome X de chaque parent ; tandis que les hommes ont un chromosome Y provenant de leur père et un chromosome X venant de leur mère. Les femmes sont donc XX et les hommes XY.

Or, on sait que chez certaines espèces animales (la drosophile, par exemple), le sexe est déterminé par le nombre de chromosomes X (plus précisément, par le rapport entre le nombre de chromosomes X et le nombre d’autosomes). Il est alors possible de supposer un tel mode de contrôle génétique du sexe : le nombre de chromosomes X déterminerait le sexe.

Toutefois, cette première hypothèse est contredite par l’observation d’anomalies chromosomiques touchant les chromosomes sexuels : les anomalies hétérosomales.

Les anomalies hétérosomales

On peut observer un certain nombre d’anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels présentés par certains individus. Selon les cas, ces anomalies conduisent à des individus présentant un phénotype mâle, ou un phénotype femelle :

Figure 2 : Anomalies chromosomiques touchant les chromosomes sexuels

Ces observations montrent que le sexe phénotypique de l’individu ne semble pas lié au nombre de X mais plutôt à la présence ou l’absence du Y :

• absence de Y : phénotype féminin ;
• présence de Y : phénotype masculin.

Le chromosome Y a donc un rôle fondamental dans la détermination du sexe. On peut alors chercher à préciser les éléments génétiques portés par ce chromosome qui déterminent ce phénotype sexuel masculin.

Les inversions sexuelles

On observe quelques rares cas de naissances d’individus intersexués, c’est-à-dire présentant une inversion sexuelle. Leur phénotype sexuel ne correspond pas aux chromosomes sexuels observables dans leurs caryotypes :

• XX : mâle XX stérile ; 1/20 000 naissances ;
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• XY : femelle XY stérile ; 1/10 000 naissances.

On explique ce phénomène par des évènements de mutation ou de translocations. En effet, les chromosomes X et Y présentent, aux extrémités de leur bras, des régions homologues : régions pseudo-autosomiques PAR 1 sur le bras court et PAR 2 sur le bras long. Les inversions sexuelles proviendraient donc, en fait, d’une translocation d’un facteur au niveau de la région PAR 1, lors de la méiose, par crossing-over entre les chromosomes X et Y. Ce facteur a été nommé « facteur de détermination testiculaire » (TDF/ Testis Determining Factor), localisé juste en dessous de PAR1.

Figure 3 : Recombinaison génétique chez l’homme

Par la suite, il a été possible de démontrer que le TDF était en réalité un seul gène, appelé Chaise Palette Initiales Gg DiyUne Longue Bois En De QxBedroWCSRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène s’exprime lors du développement sexuel des gonades chez l’homme. Dans les cas de translocations, il serait donc absent sur le chromosome Y et présent sur le chromosome X. De même, des mutations dans le gène SRY (le rendant non fonctionnel) conduisent à l’obtention d’individus XY, mais de phénotype féminin.

Le gène SRY et son domaine HMG

La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène SRY. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l’expression de SRY agirait en déclenchant une cascade d’autres gènes. La protéine SRY possède un domaine HMG (High Mobility Group), permettant à cette protéine de se fixer sur l’ADN.

La protéine SRY est composée de 204 acides aminés. Sa fixation sur l’ADN bicaténaire induit une courbure de celui-ci de 70° à 80° :

Figure 5 : Fixation de la protéine SRY sur l’ADN

Cette courbure de l’ADN, suite à la fixation de SRY, aurait pour conséquence de permettre le rapprochement et l’interaction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Ceci permettrait donc de déclencher l’expression de gènes menant à la formation du testicule, et des autres structures génitales masculines.

Le gène SRY est retrouvé chez tous les Mammifères, où il semble toujours jouer ce rôle de déterminant masculin.

Figure 6 : Comparaison de la structure de la protéine SRY chez trois M ammifères : l’homme, le gorille et la souris

Malgré les nombreuses différences entre les trois séquences de l’homme, du gorille et de la souris, une partie présente le plus d’homologie entre les trois espèces. Elle correspond en fait à la séquence de la boîte HMG. Même s’il est plus ou moins long, tous les Mammifères possèdent ce gène.

Différenciation morphologique de l’appareil génital

Bien que le sexe de l’embryon soit déterminé par la présence des chromosomes X et Y dès la fécondation, la gonade embryonnaire des Mammifères passe par un stade indifférencié. Pendant ce stade indifférencié, elle ne possède aucun caractère mâle ou femelle. Cette différenciation se réalise dans un second temps.

Première étape : formation d’une ébauche de gonade indifférenciée

Crête génitale et cellules germinales

Au début de l’organogenèse, on observe la formation d’une crête génitale (voir figure 7) qui est colonisée par les cellules germinales. La crête génitale est issue (de même que les reins) du mésoderme intermédiaire, situé entre le mésoderme latéral et les somites. Les cellules germinales proviennent d’une région mésodermique extracellulaire chez les Mammifères (voir figures 8 et 9).

Figure 7 : Représentation schématique d’un embryon de Vertébré au début de l’organogenèse, en coupe transversale

Développement de la crête génitale

L’ébauche de la gonade peut, au cours de son développement, se développer soit en ovaire soit en testicule, selon ses déterminants génétiques. Elle apparaît, chez l’Homme, dans le mésoderme intermédiaire pendant la quatrième semaine de développement, et se développe d’abord de la même manière chez les deux sexes jusqu’à la septième semaine. Voir figure 10.

L’épithélium de la crête génitale se développe dans le tissu conjonctif ; il se forme alors des cordons sexuels primitifs qui s’entourent de cellules germinales. Ces cordons sexuels vont proliférer jusqu’à la huitième semaine dans le tissu conjonctif.

Deuxième étape : formation d’une gonade

Formation d’une gonade mâle

Pour les fœtus XY, on observe dans la crête génitale la formation de deux types de cordons : les cordons testiculaires qui contiennent les cellules germinales qui produiront les futurs spermatozoïdes ; et les cordons du rete testis qui se trouvent à l’extrémité des cordons testiculaires. Le canal de Wolff est relié aux cordons du rete testis par des restes du tube mésonéphrétique et se différencie en canal déférent pour permettre la sortie des spermatozoïdes. Au cours de ce développement, les cellules du mésenchyme interstitiel des testicules vont devenir les cellules de Leydig (production de la testostérone qui favorise le maintien du canal de Wolff) et les cellules des cordons testiculaires, autres que les cellules germinales, vont se différencier en cellules de Sertoli (nutrition des spermatozoïdes et sécrétion de l’hormone anti-Müllerienne qui favorise la dégénérescence du canal de Müller). Pour un schéma voir la figure 10.

Pendant la puberté, il y a formation des tubes séminifères par creusement des cordons testiculaires, et les cellules germinales produisent les spermatozoïdes.

Formation d’une gonade femelle

Chez les fœtus de type femelle ou XX, les cordons sexuels primitifs dégénèrent. Néanmoins, l’épithélium de surface produit de nouveaux cordons qui ne pénètrent pas dans le tissu conjonctif mais qui restent en contact avec la surface corticale de la crête génitale. Ils forment les amas cellulaires différenciés de la granulosa (d’origine somatique) et entourent les cellules germinales. Les cellules des thèques (cellules périphériques et protectrices) se forment ensuite autour de chaque ensemble (granulosa + cellule germinale), pour former les follicules. Ces follicules secrètent des hormones stéroïdes. La formation d’un follicule n’est possible que s’il entoure une cellule germinale. Pour un schéma voir la figure 10.

Pour les individus XX, on observe une dégénérescence du canal de Wolff par l’absence de testostérone et le canal de Müller se développe pour former l’appareil génital femelle (l’oviducte, l’utérus, le canal cervical et le vagin supérieur).

Figure 10 : De la gonade indifférenciée à la gonade différenciée chez l’Homme

Troisième étape : acquisition du sexe phénotypique

Les gonades en développement secrètent un certain nombre d’hormones. En particulier, le testicule secrète testostérone et hormone anti-Müllerienne. Ces hormones permettent le développement de l’ensemble de l’appareil génital vers un phénotype mâle ou femelle. Cette acquisition du sexe phénotypique est visible en particulier au niveau des canaux de Wolff et de Müller :

• Au stade indifférencié de l’appareil génital, les canaux de Wolff et de Müller sont présents.
• Les canaux de Wolff constituent le spermiducte chez le mâle des Vertébrés. Ils sont en relation avec le mésonéphros mis en place au cours de la quatrième semaine du développement. L’extension du canal de Wolff jusqu’à l’urètre se fait pendant la cinquième semaine. Ces canaux dégénèrent chez la femelle.
• Les canaux de Müller se développent en parallèle aux canaux de Wolff par une invagination de l’épithélium au niveau du pronéphros (région antérieure du mésonéphros) au cours de la sixième semaine. Ils deviendront les oviductes de la femelle et déboucheront dans l’utérus. Ces canaux dégénèrent chez le mâle.

Figure 12 : Différenciation des voies génitales

Contrôle génétique des différentes étapes

Rappel : le rôle central de SRY

L’étude de cas d’inversions sexuelles a permis de mettre en évidence le rôle fondamental du gène SRY dans le déterminisme sexuel. La présence et l’expression de ce gène détermine une différenciation vers un phénotype masculin.

L’expression du gène SRY coïncide, de plus, avec la période du déterminisme sexuel. Il s’exprime spécifiquement dans les cellules somatiques de crêtes génitales mâles. La transcription du gène s’effectue encore après la différenciation des cellules de Sertoli pour déterminer l’expression des cellules germinales méiotiques et post-méiotiques.

L’implication de SRY dans la masculinisation a été démontré par plusieurs observations et expériences :

• une mutation dans ce gène, rendant la protéine non fonctionnelle, conduit à une féminisation,
• des souris de caryotype XX, ayant reçu une copie du gène SRY par transgenèse, sont masculinisées.

Toutefois, il faut garder à l’esprit que SRY n’est pas le seul acteur de cette différenciation de l’appareil génital : de nombreux autres facteurs interviennent, aussi bien avant l’expression de SRYComedor Templado Milan Cromado Cristal 200x100 Modelo Acero Inoxidable Mesa dtsQrh, qu’après le début de son expression. Chez l’homme, SRY interviendrait dans le contrôle de l’expression des facteurs permettant ensuite le développement de l’appareil génital mâle. Ainsi, la séquence de fixation à l’ADN de SRY a été identifié dans la région promotrice de certains gènes contrôlant la différenciation sexuelle mâle.

Les grandes étapes du contrôle génétique

L’expression de plusieurs gènes permet, dans un premier temps, le développement des crêtes génitales en gonades indifférenciées. Les évènements diffèrent ensuite selon le sexe :

Chez l’homme

Le gène SRY ne s’exprime que dans les crêtes génitales, au niveau des cellules de soutien. Ces cellules se différencient alors en cellules de Sertoli, dans les cordons testiculaires. Dans le même temps, d’autres cellules sont induites par ces cellules de Sertoli pour former les cellules de Leydig dans le mésenchyme qui se développe entre les cordons testiculaires. Les hormones stéroïdes sont ensuite synthétisées dans les cellules de Leydig pour continuer la différenciation en organes génitaux mâles, internes et externes, alors que la synthèse d’AMH (hormone anti-müllerienne) par les cellules de Sertoli permet la régression du canal de Müller.

Chez la femme

En l’absence de SRY, les cellules de soutien se différencient en cellules folliculeuses, entourant les cellules germinales. Au contraire de ce qui se passe chez l’homme, l’entrée en méiose de ces cellules germinales n’est pas inhibée : elles deviennent des ovogonies. Les cordons sexuels dégénèrent.
Cette différenciation ovarienne est permise par le gène DAX1 (dont l’expression persiste, au contraire des testicules) et le déterminant génique sexuel Wnt4a. DAX1 permet d’inhiber les gènes impliqués dans la masculinisation.

L’expression des œstrogènes par l’ovaire en développement permet l’acquisition des caractères sexuels féminins (maintien et différenciation du canal de Müller). L’absence des hormones testiculaires induit la disparition du canal de Wolff.

Les caractères sexuels secondaires, ainsi que l’apparence « homme » ou « femme » se réalise ensuite sous l’action des hormones produites par les gonades différenciées.

Schéma récapitulatif du contrôle génétique des étapes de la différenciation sexuelle

Vous pouvez cliquer sur les gènes et hormones du schéma pour accéder à de courts descriptifs.Mosaïque Table Ronde Mosaïque Table Table Mosaïque Marsella90 90ø Marsella90 Ronde 90ø ZiPkuOXTwl

Figure 13 : Schéma récapitulatif du contrôle génétique des étapes de la différenciation sexuelle

Références

• Les gènes de la détermination sexuelle chez les Mammifères. Site de l’INRP.
• Le Chromosome Y et le gène SRY. Site de l’INRP.
• Différenciation sexuelle morphologique. Site de l’INRP.
• A. Le Moigne, J. Foucrier. Biologie du développement (5e édition), Dunod (Paris), 2001.
• S. F. Gilbert. Developmental Biology (6e édition), Sinauer associates, 2000.
• K. L. Parker, A. Schedl, B. P. Schimmer. Gene Interactions in Gonadal Development, Ann. Rev. Physiol. (1999) Vol. 61 : 417-433.

Annexe : Comparaison des protéines SRY d’Homme, de Gorille et de Souris

Les étoiles (*) indiquent les acides aminés conservés entre ces trois espèces, les points (.) une conservation entre l’Homme et le Gorille.
Noter la très grande conservation d’un domaine central (correspondant à la boîte HMG), alors que le reste de la séquence est très divergent.

																				homme   MQSYASAMLSVFNSDDYSPAVQENIPALRRSSSFLCTESCNSKYQCETGENSKGNVQDRV    gorille MQSYASAMLSVFNSDDYSPAVQQTIPAHRRSSSFLCTESCNSKYQCETGENSKGSVQDRV    souris  --------------------------------------------------------EGHV            ......................  ... .......................... ....*     homme   KRPMNAFIVWSRDQRRKMALENPRMRNSEISKQLGYQWKMLTEAEKWPFFQEAQKLQAMH    gorille KRPMNAFIVWSRDQRRKMALENPRMRNSEISKQLGYQWKMLTEAEKWPFFQEAQKLQAMH    souris  KRPMNAFMVWSRGERHKLAQQNPSMQNTEISKQLGCRWKSLTEAEKRPFFQEAQRLKILH            *******.****..*.*.*..**.*.*.*******..**.******.*******.*...*     homme   REKYPNYKYRPRRKAKMLPKNCSLLPADPASVLCSEVQLDNR----LYRDDCTKATHSRM    gorille REKYPNYKYRPRRKAKMLPKNCSLLPADPASVLCSEVQLDNR----LYRDDCTKATHSRM    souris  REKYPNYKYQPHRRAKVSQRSGILQPAVASTKLYNLLQWDRNPHAITYRQDWSRAAHLYS            *********.*.*.**.......*.**.....*....*.*..    .**.*...*.*...      homme   EHQ-----------LGHLPPINAASSPQQRDRYSHWTKL---------------------    gorille EHQ-----------LGHLPPINAASSPQQRDRYSHWTKL---------------------    souris  KNQQSFYWQPVDIPTGHLQQQQQQQQQQQFHNHHQQQQQFYDHHQQQQQQQQQQQQFHDH            ..*           .***.........**..........     homme   ------------------------------------------------------------    gorille ------------------------------------------------------------    souris  HQQKQQFHDHHQQQQQFHDHHHHHQEQQFHDHHQQQQQFHDHQQQQQQQQQQQFHDHHQQ         homme   ------------------------------------------------------------    gorille ------------------------------------------------------------    souris  KQQFHDHHHHQQQQQFHDHQQQQQQFHDHQQQQHQFHDHPQQKQQFHDHPQQQQQFHDHH         homme   ------------------------------------------------------------    gorille ------------------------------------------------------------    souris  HQQQQKQQFHDHHQQKQQFHDHHQQKQQFHDHHQQQQQFHDHHQQQQQQQQQQQQQFHDQ         homme   ------------------------------    gorille ------------------------------    souris  QLTYLLTADITGEHTPYQEHLSTALWLAVS